La cagrilintida (5 mg) es un análogo lipidado de acción prolongada de la amilina humana, diseñado con modificaciones estructurales (incluidas las sustituciones 14E/17R y una cadena acilo de ácido graso) para resistir la agregación amiloide y prolongar el tiempo de residencia en el receptor en comparación con la amilina nativa o la pramlintida. La amilina, liberada junto con la insulina por las células beta del páncreas, ejerce su efecto saciante a través de las regiones homeostáticas y hedónicas del cerebro; el desarrollo de la cagrilintida abordó dos obstáculos principales: prevenir la agregación de la proteína amilina y prolongar la semivida del análogo. Este perfil de diseño ha convertido a la cagrilintida en un compuesto herramienta ampliamente utilizado en la investigación de la farmacología de receptores y la homeostasis energética.

 

Hallazgos de investigación relevantes

Interacción con el receptor: Estudios de criomicroscopía electrónica han caracterizado cómo la cagrilintida interactúa con los receptores AMY1, AMY2, AMY3 y de calcitonina en conformaciones activas acopladas a la proteína Gs; la modificación lipídica del péptido y un cierre iónico generan patrones de interacción que favorecen una mayor estabilidad en solución.

 

Estudios de mecanismos (modelos en roedores): Investigaciones en modelos de ratón han demostrado que los efectos de la cagrilintida sobre el peso corporal dependen de la presencia de los receptores AMY1R y AMY3R; en este ámbito, los investigadores señalan la necesidad de realizar más estudios a nivel de receptor y genómico para comprender los mecanismos subyacentes a los efectos de los análogos de la amilina en el metabolismo energético.

 

Efectos dependientes de la especie: Los estudios indican que, si bien los análogos de la amilina como la cagrilintida inducen una pérdida de peso sostenida en ratas, en ratones suprimen la ingesta de alimentos de manera menos potente y solo de forma transitoria; este aspecto es objeto de investigaciones en curso sobre los circuitos neuronales del complejo vagal dorsal.

 

Investigación sobre mecanismos combinados: Revisiones farmacológicas publicadas describen la actividad de la cagrilintida como análogo de la amilina como mecanísticamente distinta de las vías de los agonistas del receptor de GLP-1, aunque con efectos aditivos a estas, en modelos preclínicos de regulación del apetito.